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「神藥」還是「安慰劑」？細數神經節苷脂的前世今生
發布日期:2024-01-19 作者:昭遠制藥
作為神經內外科常用的臨床輔助用藥之一，單唾液酸四己糖神經節苷脂（英文名簡稱 GM1）可以說如同神一般的存在。
不僅是因為其在臨床上使用范圍之廣（神經內科、神經外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、兒科、急診科等全覆蓋），更是因為這個價格不菲的「神藥」在屢屢被責令修改說明書、增加警示語的同時，卻總是能登上國內暢銷藥品排行榜首。
這究竟是個什么藥？為什么會如此之「神」？讓我們來細數一下 GM1 的前世今生：
使用量驚人，卻頻頻上「黑名單」
GM1 的主要成分為豬腦中提取制得的一種鞘糖脂。是中樞神經系統細胞中存在的眾多神經節苷脂的一種。
GM1 在中國最初使用來自進口，由巴西 TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda. 生產，商品名為「重塑杰」。但世界范圍內，該產品僅在中國、巴西和阿根廷上市，而中國的銷量占該產品在全球銷量的 99%。
「重塑杰」進入中國時，主要是用于中樞神經系統損傷恢復和帕金森綜合征的治療，然而，據稱 GM1 具有軸突生長和親神經元性質（但并沒有確切臨床研究證實），因此在臨床上的適應證范圍極其廣泛，在醫院使用量大，銷量增長速度驚人，引發國內數 10 家企業仿制。CFDA 藥品數據查詢顯示，GM1 注射劑計有多達 25 個批準文號（如下圖）。
截圖來源：CFDA 官網
因此，雖然 GM1 本身只是一種臨床輔助用藥，但幾乎每年銷售排行榜前三。在 2016 年國內等級醫院生物制品銷售額排行中甚至名列第一，銷售額突破百億元，占生物制品藥品整體銷售額的十分之一！
但是，事實上卻是，這個藥沒有國家統一的質量標準、各廠家產品的含量測定和有關物質檢查標準也不一致。在 2010 年版及 2015 年版的《中國藥典》中，GM1 注射劑都未被收錄，亦沒有在 2017 年新版國家醫保目錄中收錄。
并且，從 2016 年開始，GM1 頻頻出現在 CFDA 的「黑名單」上。
2016 年 11 月， CFDA 要求國內國外所有 GM1 生產企業修改產品說明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統損害、神經系統損害及精神障礙、胃腸系統損害、心血管系統損害等不良反應。并增加警示語，提示其存在嚴重不良反應風險。
以哈爾濱醫大藥業生產的「博司捷」為例，該說明書于 2016 年 12 月 9 日做了最新修改，其記載的「適應證」為：用于治療血管性或外傷性中樞神經系統損傷；帕金森病。并增加了嚴重不良反應警示語。
2017 年 6 月，CFDA 發布《總局關于暫停銷售使用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液的公告 (2017 年第 69 號)》，隨后四川、遼寧、湖北等多省市轉發了 CFDA 的該文件，暫停了該企業該產品的銷售使用。
截圖來源：CFDA 官網
2017 年 10 月，由阿根廷 TRB Pharma S.A. 生產進口的 GM1 再次被 CFDA 因產品存在質量安全風險而通報，并暫停銷售使用。
截圖來源：CFDA 官網
由于療效、安全性的不確定以及單價較高，GM1 還被多省市納入「輔助與重點監控用藥目錄」，被監控次數高達 14 次。
用藥指征到底有哪些？
GM1 批準適應證僅為中樞神經系統損傷、帕金森這兩類疾病，但由于用于中樞神經系統損傷的描述比較籠統，導致臨床使用范圍較廣。
不僅如此，查閱國內外文獻會發現，文獻中涉及臨床治療的疾病遠遠超出了藥品說明書規定的適應證范圍，包括：新生兒缺氧缺血性腦病、突發性耳聾、糖尿病周圍神經病變、頭昏、眩暈、椎-基底動脈供血不足、缺血性腦卒中、重型顱腦外傷等幾十種疾病。
2010 年《單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉鹽注射液—治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識》中將 GM1 適應證具體描述為急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因導致的中樞神經系統損傷，包括：腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術和腦脊髓放療等導致的腦、脊髓神經損傷。但這樣用真的對么？
雖然 GM1《治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識 2010》規定了 GM1 的適應證，但治療顱腦損傷證據來源為德國 Horman 60 例急性閉合性顱腦損傷患者隨機雙盲對照前瞻性臨床研究。
但該共識也認為該組循證醫學研究的病例數有限，仍有必要進行大樣本 GM1 治療急性顱腦損傷患者前瞻性臨床循證醫學研究（RCT），以得出更確切結論。且專家共識證據級別低（C 級）。而 2016 年美國《嚴重創傷性顱腦損傷的管理指南（第 4 版）》未提到 GM1 的神經保護治療。
因此，GM1 在急性顱腦損傷的應用缺乏循證醫學證據。
《自發性腦出血診斷治療中國多學科專家共識 2015》對神經保護劑的評價：在腦出血領域，不少文獻報道神經保護劑有助于疾病恢復，但目前神經保護劑在腦出血治療中有確切獲益的循證醫學證據仍不足。
另外，美國 AHA/ASA《自發性腦出血管理指南 2015》及《中國蛛網膜下腔出血診治指南 2015》均未提及神經保護治療。
目前的推薦意見：神經保護劑療效與安全性需更多高質量臨床試驗進一步證實（I 級推薦，B 級證據）；缺血性腦卒中起病前已服用他汀的患者，可繼續使用他汀治療 (Ⅱ級推薦，B 級證據)。依達拉奉經國內外多個隨機雙盲對照試驗證實能改善急性腦梗死的功能結局并安全，但未提及 GM1。
中國《突發性聾診斷和治療指南 2015》提及對于聽神經繼發性損傷在急性期及急性期后可給予營養神經藥物（如甲鈷胺、神經營養因子等）和抗氧化劑（如硫辛酸、銀杏葉提取物等），全聾型、高頻下降型或平坦下降型的藥物治療均未提及 GM1。
因此 GM1 用于突發性聾缺乏循證醫學證據。
《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南 (2011- 標準版)》不建議 GM1 用于足月兒缺氧缺血性腦?。℉IE），針對足月兒 HIE 的治療，歐美等發達國家多僅推薦給予對癥支持治療，不主張過多的特殊神經保護治療。
事實上中國大陸對新生兒 HIE 在支持對癥治療下，同時采用特殊神經保護治療進行了非常多的臨床觀察，其結果絕大部分發表在中文醫學期刊上，在未全面深入評價這些臨床觀察質量的前提下，認為在支持對癥治療下采用特殊神經保護治療是有效的，與系統綜述推薦意見相悖。分析原因可能與以下 3 點有關：
①這些臨床觀察存在設計缺陷；
②臨床觀察前沒有經過嚴格的醫學倫理學審查；
③存在證據發表偏倚。
因此，神經節苷脂 GM1 在顱腦損傷、腦卒中、新生兒缺氧缺血性腦病、突發性聾、腦損傷綜合征的應用均缺乏循證醫學證據。
嚴重的不良反應
GM1 屬生物提取物，純化過程較為復雜，高分子物質和殘留溶劑可能引起過敏反應。
臨床報道其可導致高熱、寒戰、重癥皮疹、冷汗、瘙癢、心悸、胸悶、呼吸急促、惡心、嘔吐、頭暈、神志淡漠、嗜睡、眼球運動受限、復視、血壓下降、格林巴利綜合征、多發性神經根炎甚至死亡等。
特別值得關注的是，注射外源性神經節苷脂可誘導患者體內產生抗神經節苷脂抗體，可引起自身免疫性脫髓鞘病變或軸突變性，出現神經節苷脂相關性格林-巴利綜合征表現。
2016 年 CFDA 要求修改 GM1 的說明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統損害、神經系統損害及精神障礙、胃腸系統損害、心血管系統損害等不良反應。
國內王秀玲等檢索文獻發現，31 例 GM1 致新的/嚴重藥品不良反應病例的原發疾病中，7 例為外傷所致顱腦損傷，4 例為帕金森綜合征，8 例為腦梗死、腦萎縮、腦膿腫，7 例為腦出血或腦出血術后，5 例為突發性耳聾、腰椎脫落、頸椎骨折、面神經炎、脊髓血管畸形等。無循證依據超說明書應用 GM1 面臨誘發嚴重不良反應的可能性，再次給予我們警示。
2. FDA 未批準 GM1 在美國上市，全世界范圍內，GM1 僅在中國和巴西、阿根廷上市，在中國市場銷售火爆，原研藥物已經因為存在重大安全風險停止進口。
3. GM1 沒有國家統一的質量標準，未被 2017 年新版國家醫保目錄收錄，目前僅被 5 個省份的新版醫保目錄收錄。
4. GM1 存在療效不確切和不良反應嚴重的問題，被 CFDA 責令修改說明書。
5. 為了落實臨床路徑、加強合理用藥、有效控制醫藥費用不合理增長、降低藥占比，GM1 進入多個省份重點藥品監控（輔助藥品）目錄。
輔助用藥的不合理使用不僅阻礙臨床醫療質量的提高，而且還造成醫藥資源的浪費，甚至還會導致嚴重的臨床不良反應——大佬「神藥」，是時候走下神壇了！
不僅是因為其在臨床上使用范圍之廣（神經內科、神經外科、外科、骨科、心血管科、老干部科、兒科、急診科等全覆蓋），更是因為這個價格不菲的「神藥」在屢屢被責令修改說明書、增加警示語的同時，卻總是能登上國內暢銷藥品排行榜首。
這究竟是個什么藥？為什么會如此之「神」？讓我們來細數一下 GM1 的前世今生：
使用量驚人，卻頻頻上「黑名單」
GM1 的主要成分為豬腦中提取制得的一種鞘糖脂。是中樞神經系統細胞中存在的眾多神經節苷脂的一種。
GM1 在中國最初使用來自進口，由巴西 TrbPharmaIndQuimica E Farmaceutica Ltda. 生產，商品名為「重塑杰」。但世界范圍內，該產品僅在中國、巴西和阿根廷上市，而中國的銷量占該產品在全球銷量的 99%。
「重塑杰」進入中國時，主要是用于中樞神經系統損傷恢復和帕金森綜合征的治療，然而，據稱 GM1 具有軸突生長和親神經元性質（但并沒有確切臨床研究證實），因此在臨床上的適應證范圍極其廣泛，在醫院使用量大，銷量增長速度驚人，引發國內數 10 家企業仿制。CFDA 藥品數據查詢顯示，GM1 注射劑計有多達 25 個批準文號（如下圖）。
截圖來源：CFDA 官網
因此，雖然 GM1 本身只是一種臨床輔助用藥，但幾乎每年銷售排行榜前三。在 2016 年國內等級醫院生物制品銷售額排行中甚至名列第一，銷售額突破百億元，占生物制品藥品整體銷售額的十分之一！
但是，事實上卻是，這個藥沒有國家統一的質量標準、各廠家產品的含量測定和有關物質檢查標準也不一致。在 2010 年版及 2015 年版的《中國藥典》中，GM1 注射劑都未被收錄，亦沒有在 2017 年新版國家醫保目錄中收錄。
并且，從 2016 年開始，GM1 頻頻出現在 CFDA 的「黑名單」上。
2016 年 11 月， CFDA 要求國內國外所有 GM1 生產企業修改產品說明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統損害、神經系統損害及精神障礙、胃腸系統損害、心血管系統損害等不良反應。并增加警示語，提示其存在嚴重不良反應風險。
截圖來源：CFDA 官網
以哈爾濱醫大藥業生產的「博司捷」為例，該說明書于 2016 年 12 月 9 日做了最新修改，其記載的「適應證」為：用于治療血管性或外傷性中樞神經系統損傷；帕金森病。并增加了嚴重不良反應警示語。
2017 年 6 月，CFDA 發布《總局關于暫停銷售使用單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液的公告 (2017 年第 69 號)》，隨后四川、遼寧、湖北等多省市轉發了 CFDA 的該文件，暫停了該企業該產品的銷售使用。
截圖來源：CFDA 官網
2017 年 10 月，由阿根廷 TRB Pharma S.A. 生產進口的 GM1 再次被 CFDA 因產品存在質量安全風險而通報，并暫停銷售使用。
截圖來源：CFDA 官網
由于療效、安全性的不確定以及單價較高，GM1 還被多省市納入「輔助與重點監控用藥目錄」，被監控次數高達 14 次。
用藥指征到底有哪些？
GM1 批準適應證僅為中樞神經系統損傷、帕金森這兩類疾病，但由于用于中樞神經系統損傷的描述比較籠統，導致臨床使用范圍較廣。
不僅如此，查閱國內外文獻會發現，文獻中涉及臨床治療的疾病遠遠超出了藥品說明書規定的適應證范圍，包括：新生兒缺氧缺血性腦病、突發性耳聾、糖尿病周圍神經病變、頭昏、眩暈、椎-基底動脈供血不足、缺血性腦卒中、重型顱腦外傷等幾十種疾病。
2010 年《單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉鹽注射液—治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識》中將 GM1 適應證具體描述為急性腦、脊髓損傷，也用于其他原因導致的中樞神經系統損傷，包括：腦卒中、缺氧缺血性腦病、腦脊髓手術和腦脊髓放療等導致的腦、脊髓神經損傷。但這樣用真的對么？
1.顱腦損傷
2008 年《中國顱腦創傷病人腦保護藥物治療指南》未提到 GM1，對神經營養藥物評價為未行嚴格隨機雙盲多中心前瞻性對照研究，療效尚無法判斷。指導中國顱腦創傷病人合理的藥物治療的專家意見指出：多種肽類神經營養藥物治療顱腦創傷病人的療效缺乏 I 級臨床循證醫學證據，建議慎重使用。雖然 GM1《治療腦、脊髓損傷患者的中國專家共識 2010》規定了 GM1 的適應證，但治療顱腦損傷證據來源為德國 Horman 60 例急性閉合性顱腦損傷患者隨機雙盲對照前瞻性臨床研究。
但該共識也認為該組循證醫學研究的病例數有限，仍有必要進行大樣本 GM1 治療急性顱腦損傷患者前瞻性臨床循證醫學研究（RCT），以得出更確切結論。且專家共識證據級別低（C 級）。而 2016 年美國《嚴重創傷性顱腦損傷的管理指南（第 4 版）》未提到 GM1 的神經保護治療。
因此，GM1 在急性顱腦損傷的應用缺乏循證醫學證據。
2.腦出血
《中國腦出血診治指南 2014》對神經保護劑推薦意見為尚需開展更多高質量臨床試驗進一步證實（II 級推薦，C 級證據），未提及 GM1?！吨袊X出血診療指導規范 2015》指出：腦出血后是否使用神經保護劑尚存爭議，有臨床報道顯示神經保護劑安全、可耐受的，對臨床預后有改善作用，但未列舉證據。《自發性腦出血診斷治療中國多學科專家共識 2015》對神經保護劑的評價：在腦出血領域，不少文獻報道神經保護劑有助于疾病恢復，但目前神經保護劑在腦出血治療中有確切獲益的循證醫學證據仍不足。
另外，美國 AHA/ASA《自發性腦出血管理指南 2015》及《中國蛛網膜下腔出血診治指南 2015》均未提及神經保護治療。
3.缺血性腦卒中
《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》指出：針對急性缺血或再灌注后細胞損傷，神經保護劑從理論上可保護腦細胞，提高對缺血缺氧的耐受性。但近 20 多年來國際上進行的多項臨床試驗均未取得滿意結果。目前的推薦意見：神經保護劑療效與安全性需更多高質量臨床試驗進一步證實（I 級推薦，B 級證據）；缺血性腦卒中起病前已服用他汀的患者，可繼續使用他汀治療 (Ⅱ級推薦，B 級證據)。依達拉奉經國內外多個隨機雙盲對照試驗證實能改善急性腦梗死的功能結局并安全，但未提及 GM1。
4.突發性聾
2012 年 3 月美國耳鼻咽喉頭頸外科學會發布了《臨床實用指南：突發性聾》，這是美國發布的第一份有關突發性感音神經性聾的臨床指南，指南不推薦給特發性突發性感音神經性聾患者常規使用抗病毒藥物、溶栓藥物、血管擴張劑或抗氧化劑。該指南也未提及神經營養藥物治療。中國《突發性聾診斷和治療指南 2015》提及對于聽神經繼發性損傷在急性期及急性期后可給予營養神經藥物（如甲鈷胺、神經營養因子等）和抗氧化劑（如硫辛酸、銀杏葉提取物等），全聾型、高頻下降型或平坦下降型的藥物治療均未提及 GM1。
因此 GM1 用于突發性聾缺乏循證醫學證據。
5.兒童患者 GM1 臨床用藥情況
2012 年美國《嬰兒、兒童及青少年嚴重創傷性顱腦損傷急性期治療指南 (第二版)》未提及神經保護藥物治療。《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南 (2011- 標準版)》不建議 GM1 用于足月兒缺氧缺血性腦?。℉IE），針對足月兒 HIE 的治療，歐美等發達國家多僅推薦給予對癥支持治療，不主張過多的特殊神經保護治療。
事實上中國大陸對新生兒 HIE 在支持對癥治療下，同時采用特殊神經保護治療進行了非常多的臨床觀察，其結果絕大部分發表在中文醫學期刊上，在未全面深入評價這些臨床觀察質量的前提下，認為在支持對癥治療下采用特殊神經保護治療是有效的，與系統綜述推薦意見相悖。分析原因可能與以下 3 點有關：
①這些臨床觀察存在設計缺陷；
②臨床觀察前沒有經過嚴格的醫學倫理學審查；
③存在證據發表偏倚。
因此，神經節苷脂 GM1 在顱腦損傷、腦卒中、新生兒缺氧缺血性腦病、突發性聾、腦損傷綜合征的應用均缺乏循證醫學證據。
嚴重的不良反應
GM1 屬生物提取物，純化過程較為復雜，高分子物質和殘留溶劑可能引起過敏反應。
臨床報道其可導致高熱、寒戰、重癥皮疹、冷汗、瘙癢、心悸、胸悶、呼吸急促、惡心、嘔吐、頭暈、神志淡漠、嗜睡、眼球運動受限、復視、血壓下降、格林巴利綜合征、多發性神經根炎甚至死亡等。
特別值得關注的是，注射外源性神經節苷脂可誘導患者體內產生抗神經節苷脂抗體，可引起自身免疫性脫髓鞘病變或軸突變性，出現神經節苷脂相關性格林-巴利綜合征表現。
2016 年 CFDA 要求修改 GM1 的說明書，增加皮膚損害、全身性損害、呼吸系統損害、神經系統損害及精神障礙、胃腸系統損害、心血管系統損害等不良反應。
國內王秀玲等檢索文獻發現，31 例 GM1 致新的/嚴重藥品不良反應病例的原發疾病中，7 例為外傷所致顱腦損傷，4 例為帕金森綜合征，8 例為腦梗死、腦萎縮、腦膿腫，7 例為腦出血或腦出血術后，5 例為突發性耳聾、腰椎脫落、頸椎骨折、面神經炎、脊髓血管畸形等。無循證依據超說明書應用 GM1 面臨誘發嚴重不良反應的可能性，再次給予我們警示。
總結
1. GM1 來源于動物組織，成分復雜，屬于高風險類藥品。2. FDA 未批準 GM1 在美國上市，全世界范圍內，GM1 僅在中國和巴西、阿根廷上市，在中國市場銷售火爆，原研藥物已經因為存在重大安全風險停止進口。
3. GM1 沒有國家統一的質量標準，未被 2017 年新版國家醫保目錄收錄，目前僅被 5 個省份的新版醫保目錄收錄。
4. GM1 存在療效不確切和不良反應嚴重的問題，被 CFDA 責令修改說明書。
5. 為了落實臨床路徑、加強合理用藥、有效控制醫藥費用不合理增長、降低藥占比，GM1 進入多個省份重點藥品監控（輔助藥品）目錄。
輔助用藥的不合理使用不僅阻礙臨床醫療質量的提高，而且還造成醫藥資源的浪費，甚至還會導致嚴重的臨床不良反應——大佬「神藥」，是時候走下神壇了！
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